ミトコンドリアにおける自然選択の証拠

Jul 17, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14110 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

ミトコンドリア由来ペプチドはミトコンドリア DNA によってコードされていますが、ミトコンドリアの外で生物活性を持っています。 これらのうち 8 つは、ミトコンドリア 12S および 16S リボソーム遺伝子内の配列によってコードされています: ヒューマリン、MOTS-c、および 6 つの SHLP ペプチド、SHLP1 ～ SHLP6。 これらのペプチドは、細胞培養や動物モデルにおいて神経保護、インスリン感受性、アポトーシスに影響を与えるさまざまな効果を持ち、一部は分泌され、細胞外シグナル伝達の役割を果たす可能性があります。 しかし、ヒューマニンを除いて、正常な細胞機能におけるそれらの重要性は不明です。 それらの重要性を評価するために、脊椎動物におけるそれらのコード配列が同義コドンの偏りについて分析されてきました。 それらは RNA 遺伝子に存在するため、そのような偏りは、そのアミノ酸が生物学的機能を維持するために保存されている場合にのみ発生します。 Humanin と SHLP6 は、強い同義コドンの偏りと配列の保存を示します。 対照的に、SHLP1、SHLP2、SHLP3、および SHLP5 は有意な偏りを示さず、あまり保存されていません。 MOTS-c および SHLP4 にも重大な偏りはありませんが、高度に保存された N 末端領域が含まれており、それらの生物学的重要性を排除することはできません。 追加の潜在的なミトコンドリア由来ペプチド配列が SHLP2 に先立って発見され、SHLP2b と名付けられました。これも同義コドン バイアスを持つ高度に保存された N 末端領域を含んでいます。

この論文では、短いオープン リーディング フレーム (ORF) によってコードされるペプチドには必ず重要な生物学的機能があるという概念を評価します 1。 特に、ミトコンドリア由来ペプチド (MDP) に焦点を当てており、その中でヒューマニンが最もよく知られています。 20年以上前にヒューマニンが発見されたとき、それはミトコンドリアDNAによってコードされているが、ミトコンドリアの外で生物学的活性を有する、その種のものとしては初めてのペプチドであった。 これは、アルツハイマー病患者の生き残ったニューロンから作成された cDNA ライブラリーを使用した神経保護ペプチドのスクリーニングで発見されました 2。 これ以前は、ミトコンドリアゲノムは 13 個のタンパク質のみをコードしており、それらはすべてミトコンドリア内に残っていると考えられていました。 しかし、ヒューマニンは、細胞サイトゾル内のアポトーシス促進タンパク質である BAX、BIM、BID、および IGFBP-3 と相互作用して、アポトーシスを阻害することが判明しました 5、6、7、8。 さらに、分泌されたヒューマニンが細胞培養培地中に検出され、細胞外ヒューマニンが、代謝および炎症シグナル伝達に関与する細胞表面受容体タンパク質FPRL-1およびCNTFR/WSX-1/gp130と相互作用することが判明した2、9、10。 興味深いことに、その抗アポトーシス特性は潜在的に有害である可能性もあり、特定の閾値を超えると細胞死を阻害すると癌の腫瘍増殖が促進される可能性があります11、12、13。

Humanin は別の意味でもユニークです。 それは、RNA 遺伝子内の入れ子状の重複遺伝子によってコードされます。 ヒューマニンをコードする配列は、ミトコンドリア リボソームの 16S サブユニットの遺伝子である MT-RNR2 内にあります。 ミトコンドリアの 16S および 12S RNA 遺伝子の最近の検索により、潜在的な生物学的活性を持つさらに 7 つの MDP が同定されました。 これらは、MT-RNR2 内に見られる 6 つの SHLP (Small Humanin-Like Peptides)、SHLP1 ～ SHLP6、およびミトコンドリア 12S RNA 遺伝子内の MOTS-c (Twelve S rRNA type-c のミトコンドリア オープン リーディング フレーム) です。 MT-RNR114,15。 16S および 12S RNA 遺伝子内のそれらの ORF の位置を示す図を図 1 に示します。SHLP ペプチドには、SHLP2 および SHLP3 による細胞生存の増強、SHLP4 による細胞増殖、およびSHLP614によるアポトーシスの誘導。 MOTS-c 産生は運動によって増加し、外因性ペプチドによる治療は、インスリン感受性の増強を含む、細胞および動物モデルにおける運動と同じ利点の多くをもたらします 15,16。

mtDNA 内の MDP の位置。 16S および 12S RNA 遺伝子の MDP コード配列の位置 (緑色) が示され、SHLP ペプチド、SHLP1 ～ SHLP6、およびヒューマニン (HN) および MOTS-c を示す番号が示されています。 矢印は、mtDNA H 鎖 (左を指す) または L 鎖 (右を指す) によるコードを示します。 以下に、比較のために全環状 mtDNA の図を示します。 tRNA 配列は薄緑色、D ループは赤色、タンパク質遺伝子は青色と紫色の色合いで示されています。